topi di laboratorio Sono limitando la nostra …

topi di laboratorio Sono limitando la nostra ...

Daniel Engber è editorialista per Ardesia .

Mattson insegnava in un programma di ricerca che aveva condotto a partire dal 1995, sul fatto che una dieta rigorosa può aiutare a scongiurare danni cerebrali e malattie. Aveva generato alcuni dati drammatici per eseguire il backup della teoria: Se si mette un ratto su un programma di alimentazione limitata—privandolo di cibo ogni due giorni—e poi bloccato una delle sue arterie cerebrali per indurre un ictus. il suo danno cerebrale sarebbe notevolmente ridotto. Lo stesso detenuti per topi che erano stati ingegnerizzati per sviluppare qualcosa come il morbo di Parkinson: togliere loro cibo, e il loro cervello stati più sano.

Come potrebbero questi risultati si applicano per gli esseri umani, ha chiesto qualcuno tra il pubblico. In caso di persone saltare i pasti, troppo? A 5-foot-7 e 125 libbre, Mattson si presenta come un pasto-skipper, e lui è uno. Invece di avere la colazione o il pranzo, si prende tutto il suo cibo per un periodo di un paio d’ore ogni sera—una ciotola di cavolo cotto a vapore, un po ‘di salmone, magari un po’ di yogurt. Non è a differenza del regime che sembra proteggere i suoi animali da laboratorio di cancro, ictus e malattie neurodegenerative. "Perché mangiamo tre pasti al giorno?" mi chiede per telefono, senza aspettare una risposta. "Dalla mia ricerca, è più come una cosa sociale che qualcosa con una base nella nostra biologia."

Ma Mattson non era così veloce a prescrivere il suo programma di alimentazione poppa per la folla di Atlanta. Aveva fiducia nella sua ricerca sulla dieta e il cervello, ma stava cominciando a rendersi conto che soffriva di una grave complicanza. Potrebbe anche essere il caso che un mouse può essere morto di fame in buona salute—che un cervello privato e magro è più robusto di uno che è ben nutrito. Ma c’era un altro modo di guardare i dati. Forse non è che limitare l’assunzione di cibo di un topo lo rende sano, pensò; potrebbe essere che non limitando il cibo di un mouse rende malato. animali di controllo di Mattson—i roditori che avrebbero dovuto produrre una risposta normale a ictus e il Parkinson—avrebbe potuto essere in sovrappeso, e ciò significherebbe suoi dati di base erano distorta.

"Ho cominciato a capire che la ‘controllo’ animali utilizzati per studi di ricerca in tutto il mondo sono teledipendenti," mi dice. E ‘stato dimostrato che i topi che vivono in condizioni di laboratorio standard di mangiare di più e crescere più grande rispetto ai loro cugini di campagna. Presso il National Institute on Aging, come in ogni importante centro di ricerca, gli animali sono raggruppati in gabbie di plastica delle dimensioni di grandi scatole da scarpe, sormontato da un coperchio filo e una tramoggia di cibo che non è mai vuota di pellet. Questa forma di allevamento, noto come ad libitum l’alimentazione, è comodo ed economico in quanto i tecnici animali controllare necessari solo i tramogge di tanto in tanto per assicurarsi che essi rifugio’t funzionamento a secco. Senza giocattoli o le ruote di esercizio per distrarli, i topi sono lasciati con niente da fare se non mangiare e dormire—e poi mangiare un po ‘di più.

Che un tale stile di vita malsano renderebbe roditori, e quindi di uso limitato per la ricerca, può sembrare ovvio, ma il problema sembra essere così palese e diffusa che pochi scienziati si preoccupano di considerarlo. Ad libitum l’alimentazione e la mancanza di esercizio fisico sono standard di settore per le massicce fabbriche roditori-allevamento che la nave fuori milioni di topi di laboratorio e ratti ogni anno e alimentano un $ 1,1 miliardi di dollari di business globale in reagenti che vivono per la ricerca medica. Quando Mattson fatto quel punto in Atlanta, e suggerisce che gli animali di controllo utilizzati nei laboratori erano sedentari e sovrappeso come regola, vari tra il pubblico senza fiato. La sua implicazione era chiara: Lo strumento di base della biomedicina—e il suo cavallo di battaglia nella produzione di nuovi farmaci e altri trattamenti—era stata trasformata in un prodotto industriale scadente. I ricercatori negli Stati Uniti e all’estero stavano disegnando la maggior parte delle loro conclusioni sulla natura delle malattie umane—e circa natura stessa—da un organismo che è come separata dal suo stato naturale, come il bestiame feedlot o polli al forno Stuffer.

Per gentile concessione del National Institute on Aging.

ratti di laboratorio standard e topi di laboratorio sono insulino-resistente, ipertensiva, e di breve durata, lui ei suoi co-autori spiegato. Avere accesso illimitato al cibo rende gli animali inclini al cancro, diabete di tipo 2 e insufficienza renale; altera la loro espressione genica in modo sostanziale; e porta al declino cognitivo. E non c’è ragione di credere che i roditori laceri e fatiscente rispondono in maniera diversa—anomalo, anche—a farmaci sperimentali.

Mattson ha visto questo problema nel suo campo di ricerca. Venti anni fa, gli scienziati hanno iniziato a sviluppare nuovi modi per prevenire danni al cervello dopo un ictus. Un neurotrasmettitore chiamato glutammato è stato identificato come una tossina per le cellule nervose colpite, e un certo numero di aziende farmaceutiche iniziato a lavorare su modi per bloccare i suoi effetti. I nuovi farmaci sono stati testati in ratti e topi con grande successo—ma ciò che ha funzionato nei roditori fallito nelle persone. Dopo una serie di tempo e costosi studi clinici, i glutammato-bloccanti sono state dichiarate un busto: hanno offerto alcun beneficio per i pazienti con ictus umani.

"Questo è importante per gli scienziati," dice Mattson, "ma non ci pensano affatto."

Mattson non è l’unico ad avere dubbi, mordicchiando distanza in un angolo della sua gabbia. L’ascesa del mouse fabbrica ha implicazioni che vanno ben oltre il suo lavoro sulla malattia e ictus di Parkinson. Concentrandosi così intensamente su un organismo, cresciuto in un certo modo, possiamo essere limitando la nostra conoscenza del cancro, troppo, e le malattie cardiache, e la tubercolosi—le cause di morte per molti milioni di persone ogni anno. Se Mattson ha ragione, la scienza può essere di fronte a un problema che è da capogiro nel suo campo di applicazione. agenzie di finanziamento negli Stati Uniti e in Europa si spendono centinaia di milioni di dollari nei prossimi anni a ulteriori violino con e affinare l’organismo di serie, il raddoppio su una scommessa che risale almeno sei decenni: Stabilire un singolo animale come il determinante centrale di come si studiano le malattie umane, progettare nuovi farmaci, e conoscere noi stessi.

topi morti si accumulano più di tre volte più veloce di topi morti, che ha un senso data la loro dimensione relativa. A buon mercato, i piccoli animali tendono ad essere ucciso in maggiori volumi rispetto a quelli più grandi. Un ricercatore potrebbe correre attraverso diverse decine di topi, una mezza dozzina di conigli, o un paio di scimmie per ottenere lo stesso risultato: un documento pubblicato. Più sorprendente, allora, è la misura in cui i documenti sui ratti e topi—tuttavia molti animali vanno in ogni—dominano la letteratura accademica. Secondo una recente indagine delle tendenze animale uso nel campo delle neuroscienze. quasi la metà delle pagine di diario pubblicati tra il 2000 e il 2004 descritti esperimenti condotti su ratti e topi.

Vale a dire, siamo arrivati ​​a qualcosa di simile a una monocoltura in biomedicina. La grande maggioranza del nostro modo di capire la malattia, e tentare di curarla, deriva da una coppia di roditori, selezionato—per motivi che possono sembrare un po ‘arbitrario in retrospettiva—da tutte le migliaia di altri mammiferi, decine di migliaia di altri vertebrati, e milioni di altre specie animali conosciute per camminare o nuotare o strisciare la Terra. Abbiamo preso il mouse e il topo fuori dei loro habitat più naturali, dai campi e fienili e fogne, e li refashioned nella delega finale per noi stessi—una creatura su misura per, e su misura per il seminterrato università e il parco di ricerca aziendale.

E ‘solo l’ultimo passo di una tendenza che è iniziata più di un secolo fa. La splendida serraglio che una volta che ha costituito la base per lo studio fisiologico—le pecore, i procioni, i piccioni, le rane, gli uccelli, i cavalli—ha fin dai primi anni del 1900 stato ridotto a una manciata di chiave "sistemi modello ": Gli animali che sono speciali per non essere speciale, che capita di fiorire sotto cura umana e di cui i geni si può manipolare più facilmente; il gruppo selezionato e selezionati che dovrebbero stare in per tutta la creazione. Dove gli scienziati una volta ha cercato di riunire le conoscenze dalle schegge della natura, ora si erigono da alcune parti standardizzate: Un assortimento dei mammiferi, alcuni nematodi e moscerini della frutta, E. coli batteri e Saccharomyces lievito. Anche questa piccola toolkit degli esseri viventi ha negli ultimi decenni stati compattati fino a una coppia favorita, il ratto e nel topo. Quest’ultimo, in particolare, è diventato un coltellino svizzero biologico—un organismo tuttofare che può risolvere il backup dei dati sul cancro, diabete, depressione, stress post-traumatico, o qualsiasi altra malattia, disturbo, o inconveniente che possa mai affliggere un essere umano. Il moderno mouse laboratorio è uno dei prodotti più gloriosi della biomedicina industriale. Tuttavia questo potente strumento potrebbe aver raggiunto il limite della sua utilità. E se ci ha insegnato tutto il possibile?

ricercatore top del governo sulla tubercolosi—ancora una delle infezioni più letali del mondo—sembra essere in esecuzione di un parco naturale di medie dimensioni dalla sua casa nel Maryland. In una modesta casa in una strada alberata a Germantown, Clif Barry mantiene due tipi di tartarughe, tre camaleonti velate, due camaleonti di Jackson, sei specie di rane, una mezza dozzina di carri armati di pesci (pieni di ciclidi. Pesci rossi, e piranha, conservati a parte), due cani (di nome Jacques e Gillian), e un albero pitone australiano. "Sono una persona animale," mi dice. "La mia casa richiederebbe una patente di guardiano dello zoo se Montgomery County sapeva quello che avevo."

Per gentile concessione di Clifton E. Barry, 3 °.

Uno dei problemi principali con il modello di topo—e la fonte della sua track record chiazzato in clinica—è ben noto tra quelli in campo: La forma di tubercolosi che i topi capita di ottenere non è poi così tanto come la nostra. Un caso umano della malattia inizia quando bacilli infettive vengono inalate nei polmoni, dove crescono in numero di come il sistema immunitario invia nei suoi soldati a combattere fuori. I globuli bianchi sciame i batteri in un rotolamento, mischia alveolari, formando un insieme di masse perlaceo-bianco delle dimensioni di palline da golf chiamato granulomi. Questi sono dove la guerra tra corpo e invasore gioca in una serie di scontri contenute.

Come le cellule più immunitario sono reclutati per combattere l’infezione, alcune delle palline si gonfiano e si stratificano in una forma più sviluppata: Una sfera di macrofagi e linfociti confezionati all’interno di un guscio fibroso, con un ciuffo di ricotta di cellule morte e batteri al suo interno . A questo punto la battaglia raggiunge una situazione di stallo: I batteri smettono di dividersi; il corpo è controllato, ma non eliminato, l’infezione. Per la maggior parte delle persone che hanno la malattia, è un cessate il fuoco che tiene a tempo indeterminato.

Ma per alcuni pazienti un caso di tubercolosi latente può diventare improvvisamente attivo. I granulomi rottura e si propagano, versare migliaia di organismi nei polmoni, dove possono essere aerosolized, tossito, e trasmessi a un nuovo host. Se non trattata, l’infezione migra nel flusso sanguigno e di altri organi; diffusa infiammazione porta a scoppiare arterie o un esofago rottura; e in circa la metà di tutti i casi, il paziente muore.

Il granuloma a strati è la caratteristica distintiva della tubercolosi umana: Il luogo dove l’ospite combatte l’infezione (con successo o meno), e il sito di azione necessaria per qualsiasi farmaco. Per curare la malattia, un trattamento deve essere in grado di penetrare ogni palla di cellule, di qualsiasi tipo o la composizione; ogni ultimo batterio deve essere distrutto. "E ‘la struttura di tali granulomi che lo rende così difficile da trattare la tubercolosi," dice Barry. E semplicemente non esistono nei topi.

Ecco perché abbiamo fatto così pochi progressi usando topi per generare nuovi farmaci e trattamenti, Barry mi dice. In assenza di una chiara risposta granulomatosa su cui modellare malattia umana, il secondo M è diventata un blocco massiccio nel percorso per una cura. "La stragrande maggioranza dei soldi che spendiamo in studi clinici sulla base dei dati del mouse è completamente sprecato," lui dice.

E ‘vero che i ratti e topi sono più piccoli, meno costosi e più veloce-allevamento di molti altri mammiferi. Il nostro ultimo antenato comune vissuto 80 milioni di anni fa, che li rende cugini più vicino a noi, in termini evolutivi, che sia gatti o cani. (Condividiamo circa il 95 per cento del nostro genoma—anche se tali confronti tendono ad essere più retorica che scientifico.) E anche tra coloro che si preoccupano sul benessere degli animali da laboratorio, non c’è molto indignazione per il loro uso. (Ratti e topi sono negati molti dei diritti conferiti altri mammiferi sperimentali.) Ma un dossier simile avrebbe potuto essere assemblati in favore di qualsiasi di un certo numero di piccole creature, alcune delle quali potrebbero essere meglio adatta per rispondere ad alcune domande. Se vuoi sapere sul sistema visivo, per esempio, perché usare un animale che annusa e fruste sua strada attraverso il mondo? Che ne dite di uno che dipende dai suoi occhi, come uno scoiattolo?

Un calcolo razionale dei suoi vantaggi e svantaggi non coglie il punto del moderno laboratorio di animali. La vera fonte della sua influenza, e l’origine del suo fascino unico per gli scienziati di tutto il mondo, è il semplice fatto del suo essere stato scelto a tutti. Una volta che abbiamo deciso di concentrare i nostri sforzi sul ratto e nel topo, abbiamo imparato a mettere a punto quelle specie per soddisfare ogni nostra esigenza. Quando le nuove tecnologie e metodi sono entrati nel laboratorio—prodotti migliori per la cura degli animali, reagenti migliori per la biochimica, romanzo mezzi per la manipolazione genetica—li abbiamo testato, e li su misura per i nostri roditori standard. Nel frattempo, più ratto e nel topo dati che maturano in riviste scientifiche, la più allettante è stato mettere a punto esperimenti di follow-up utilizzando il ratto e nel topo una volta di più. In questo senso, Barry e Mattson hanno ragione: Usiamo questi animali perché è quello che abbiamo sempre fatto.

Il ciclo di feedback è iniziata più di 60 anni fa, quando gli investimenti federali in biomedicina stava crescendo a un ritmo esponenziale. Per sradicare le ultime vestigia di malattie infettive, vincere la guerra contro il cancro, e altrimenti mobilitare le risorse della nazione per una rivoluzione industriale nel campo della scienza, il governo aveva bisogno di un modello di ricerca più snella—un animale da laboratorio, o una serie di animali da laboratorio, che potrebbe essere standardizzato e prodotto in serie in strutture centralizzate, e distribuito in tutto il paese per l’utilizzo in tutti i tipi di esperimenti. Un uso efficiente dei fondi federali di ricerca ha richiesto un organismo efficiente per la ricerca.

In parte a causa delle loro dimensioni e l’allevamento di capacità, e in parte perché erano stati utilizzati nei laboratori dal momento che la fine del secolo, il ratto e nel topo sono stati selezionati per questo ruolo. Come principali borse di ricerca hanno cominciato a fluire da Washington negli anni 1950 e 1960, gli allevatori di roditori privati ​​raccolti enormi contratti con laboratori finanziati dal governo. fabbriche animali espanse rapidamente in tutto il nord-est, e poi in tutto il mondo. topi di laboratorio sono stati spediti al fronte di medicina del lavoro per le proiezioni cancro-droga, test di esposizione alle radiazioni, e le procedure mediche, anche di routine. (Alcuni test di gravidanza precoce richiesto l’iniezione di urina in topi femmina.) Ratti, nel frattempo, erano le favorite test-animali per la tossicologia industriale, e la norma negli studi di psicologia comportamentale. Domanda e offerta è salito verso l’alto in una spirale di facile allevamento e la macellazione a buon mercato.

Questo processo ha raggiunto la sua apoteosi 30 anni fa, quando decenni di investimenti nel modello roditore ripagato con un’invenzione straordinaria: Il topo transgenico. Nel dicembre del 1980, un gruppo di Yale ha annunciato di aver iniettato un po ‘di DNA estraneo in un uovo fecondato del mouse, e poi impiantato l’embrione di produrre una prole trasformata ma sana. Ora genoma dei mammiferi potrebbe essere modificata a piacere.

Una scoperta è avvenuta dopo l’altro: Nel ’81, i ricercatori della Cambridge è riuscita a crescere una popolazione di cellule staminali embrionali per la prima volta—nuovo derivato dal mouse laboratorio standard. Alla fine del decennio, questi aveva reso possibile uno strumento di ricerca ancora più potente, il "gene knockout" topo. Ora potremmo progettare animali che vivono con colpi di scena precise o tagli nei riccioli del loro DNA. geni individuali potrebbero essere mutati, cancellati o aggiunti de novo. e un periodo d’oro della ricerca del mouse presto seguito. Nel corso dei prossimi 20 anni—e correre su fino ai giorni nostri—animali da laboratorio sono stati progettati in modo tale che i geni potrebbero essere accesi e spenti in specifiche parti del loro corpo, o in risposta ai farmaci messi in loro acqua potabile, o la luce balenò cavi in ​​fibra ottica. Non solo questi strumenti forniscono una migliore comprensione dei geni e molecole associate alla malattia, ma hanno portato a nuovi approcci alla ricerca e il trattamento—quelle che coinvolgono le cellule staminali umane, per esempio—che un giorno potrebbe rendere gli animali da laboratorio di qualsiasi tipo obsoleto. Le possibilità erano infinite. Quello che era iniziato come un animale da laboratorio era diventato più magnifico giocattolo Tinker del biologo.

Fotografia dalla Organizzazione Mondiale della Sanità.

Gli strumenti straordinari a disposizione dei ricercatori del mouse—tra cui la possibilità di creare animali transgenici e poi riporre il loro sperma e le uova in freezer in modo che potessero essere riprodotti a volontà—ha permesso di immaginare un catalogo ricco di knockout genici, che chiama un Varmus "progetto enciclopedico" in biomedicina. "Tutto quello che fai con il mouse è un’approssimazione," egli dice, ma gli scienziati ora hanno creato decine di migliaia di tipi di topi, ognuna progettata per rispondere a una propria serie di domande sperimentali. "Usiamo questi modelli, nella speranza che possiamo ricapitolare malattie umane, e creare un campo di gioco per cercare di prevenire e curare le malattie."

Le chiedo di rallentare in modo da poter recuperare il ritardo nei miei appunti.

"… È possibile estrarre i polmoni di quattro topi, e ottenere dati molto simili da ciascuno di essi. È possibile mettere fuori qualsiasi gene nel topo, non in una cavia o di coniglio. È possibile attivare un gene per un po ‘e poi spegnerlo. Hai tutto il reagente immunologica—tutti i tipi di saggi e anticorpi. …"

Nel suo biosicurezza livello 3-laboratorio presso l’Università di Pittsburgh, Flynn ha utilizzato il modello animale di serie di TB per capire come particolari elementi del sistema immunitario a combattere la malattia. Nel 1995, per esempio, ha fatto domanda knockout geni e anticorpi monoclonali—due metodi che sono stati sviluppati nel topo—per dimostrare che una proteina di segnalazione chiamata TNF-alfa aiuta topi sopravvivono un’infezione da mesi, invece di settimane.

"… Si possono avere i topi di differenti background genetico, e determinare quali geni fanno la differenza. Si può fare studi sui vaccini. Si possono avere cellule che si trasformano certi colori. È possibile effettuare le cellule T diventano gialli quando fanno qualcosa. Si può fare studi di traffico, iniettare le cellule e guardare dove vanno. È possibile collaborare con le persone a fare nuovi tipi di topi. …"

Quando ha saputo che i medici possano prescrivere inibitori del TNF in pazienti con malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, Flynn si mise in contatto con una delle aziende farmaceutiche che fanno i farmaci. Se gli studi sui topi avevano ragione, ha sostenuto, allora il trattamento potrebbe essere pericoloso—soprattutto per i pazienti che portavano la tubercolosi latente.

Nel 2001, i ricercatori della Boston University e presso la Food and Drug Administration passato al setaccio la banca dati delle segnalazioni di eventi avversi per un popolare TNF-inibitore, e ha trovato più di cinque dozzine di casi di tubercolosi. Il tasso di infezione tra le persone che assumono il farmaco si è rivelato essere quattro volte maggiore di quanto non fosse per le altre persone di uno stato di salute simile. Dodici pazienti erano morti a causa della malattia. Flynn aveva ragione. I risultati sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine .

"… Esso non può essere tutto quello che volete, ma il mouse è un modello molto flessibile," lei dice, infine, prendendo un respiro. Tra i suoi colleghi, il rapporto di studi eseguiti sui topi a quelli con altre specie di animale da laboratorio è di circa 50 a 1. "Un mouse è un modello estremamente riduttivo, e permette di fare domande molto specifiche," lei continua. Il ruolo del TNF-alfa è solo uno dei suoi molti contributi allo studio della tubercolosi: "I progressi nel campo della ricerca TB è stato astronomico. Ma vi è stato un calcolo. La gente ha dovuto fermarsi a pensare, ‘Stiamo facendo qualcosa di sbagliato. Non stiamo trovando bersagli farmacologici. Non stiamo trovando farmaci che agiscono il nostro modo di pensare che stanno andando a lavorare ‘. "

Per Flynn, che resa dei conti è venuto 10 anni fa. Aveva fatto una carriera di successo a definire i dettagli della tubercolosi dell’immunologia nel topo. Ma sapeva che un efficace, trattamento a breve termine per la TB latente—la forma della malattia che colpisce circa un terzo della popolazione mondiale —non aveva intenzione di emergere da studi come quello di lei. I topi di laboratorio che lei aveva usato fin dal suo primo lavoro come un post-doc, e che quasi ogni altro laboratorio tubercolosi nel mondo era stato utilizzato per decenni, possono ottenere solo un’infezione attiva. "Questo è un enorme caduta del mouse," lei dice. "Ho dovuto chiedere a me stesso, mi sto perdendo qualcosa?"

Se voleva studiare la tubercolosi latente, che avrebbe dovuto passare a un nuovo laboratorio animale—il granchio-eating macaco. Scimmie contratto la tubercolosi come gli esseri umani: i loro polmoni si riempiono di granulomi di diversi tipi e strutture, e nel 60 per cento dei casi sostengono l’infezione senza sintomi di sorta. Conversione suo laboratorio sarebbe un progetto scoraggiante, però. Le scimmie sono molte migliaia di volte più costosi per mantenere intorno rispetto ai topi, specialmente in ambienti controllati utilizzati per lo studio di malattie infettive. Ci vuole più tempo per finire esperimenti sulle scimmie e pubblicare documenti scimmia, che rallenta la ricerca così come il processo di ottenere borse di studio e in caso contrario la vostra carriera. C’è anche il problema delle piccole dimensioni del campione, e la mancanza di strumenti genetici e reagenti. Flynn è andato avanti con il suo piano comunque, e anche dopo un decennio di esperimenti sulle scimmie trascorre ancora un po ‘del suo tempo rimasticare fatti circa TB—quali il ruolo delle cellule immunitarie CD4 a contenere l’infezione—che aveva stabilito nel topo anni fa. Si tratta di dati che molti dei suoi colleghi avrebbe accettato senza discutere. "E ‘incredibilmente rischioso e difficile per noi," lei dice. "Abbiamo preso un salto."

Abbandonando il modello di topo non può valere il tempo e il denaro necessari, dice Richard Chaisson, direttore del Centro per la TBC ricerca presso la Johns Hopkins University. "Ci sono sempre domande sul fatto che i nuovi farmaci si comporteranno nel topo nello stesso modo vecchi farmaci fanno, ma finora nulla è venuto vicino a l’accuratezza del modello di topo per dirci cosa aspettarsi nelle persone," spiega in una email. "Vi è un grande interesse in modelli di primati in questo momento, ma non vi è alcuna prova di corrente che questo approccio molto costoso è buono come, per non parlare meglio, il mouse."

Tale prova sarebbe difficile da trovare. Non è chiaro come si potrebbe dimostrare, in modo soddisfacente e scientifico, che ogni laboratorio animale è migliore di un altro. Non possiamo tornare indietro e passare gli ultimi 50 anni a studiare le scimmie al posto dei topi, e poi contare il numero di nuovi farmaci è il risultato. La storia della biomedicina scorre in una sola direzione: Non ci sono statistiche da confrontare; è un esperimento che non può essere ripetuto.

Clif Barry, l’uomo del serraglio Germantown, sembra che egli conosce il valore della standardizzazione. Quando lo incontro nel suo ufficio presso il National Institutes of Health nel mese di luglio, indossa un paio di pantaloni neri, una cintura nera e calze nere; un aderente polo nera e un paio di occhiali da vista neri, rettangolari da Armani Exchange; c’è un paio di scarpe da ginnastica nere accanto a lui sul pavimento. Il guardaroba in bianco e nero rende la vita più facile, mi dice. Tutto corrisponde tutto il resto. E ‘una cosa in meno di cui preoccuparsi.

Per gentile concessione della tubercolosi Sezione Ricerca, Istituto Nazionale di allergie e malattie infettive.

Barry sta scommettendo che può, ma c’è un eminenza grigia in piedi contro di lui: 82 anni, medico e microbiologo Jacques Grosset. Un francese con soffici, i capelli bianchi, Grosset è stata la formazione della prossima generazione di ricercatori TB per l’ultimo mezzo secolo, lo screening di nuovi farmaci e terapie di combinazione in un ceppo di topo inbred chiamata del Bagg Albino. Essi infettano e iniettare centinaia alla volta. in una parata in corso di orecchie pallido, occhi rosa, e cappotti bianchi come la neve di corrispondenza.

Il video qui sopra mostra le scansioni polmonari da marmoset a due letti con la tubercolosi. Il fratello a sinistra soffre di un ceppo più virulento della malattia conosciuta come la "Pechino clade," che può essere particolarmente pericoloso per l’uomo. La distinzione è invisibile in modelli murini.

Barry considera Grosset un amico—ha anche nominato uno dei suoi Frises bichon capelli crespi Jacques in suo onore—ma era scettico quando il ritrovamento moxifloxacina è stato annunciato in una conferenza polmone malattia a Parigi. Ognuno stava parlando di come ottenere nuovo regime di Grosset in clinica il più rapidamente possibile, ma non c’era molto motivo di pensare i dati del mouse tradurrebbero per gli esseri umani. "La gente stava andando selvatici; è stato un delirio. E mi alzai in piedi al microfono e disse: ‘Questo è un errore. Sta andando a fallire. E quando non riesce, io non voglio sentire niente di più sul modello di topo ‘. "

Un secondo gruppo ha una molto simile, e allo stesso modo costoso, sperimentazione clinica poco dopo, questa volta incentrato sulla tubercolosi nei pazienti americani e asiatici, piuttosto che gli africani neri che predominava nello studio di Grosset. I risultati sono stati più o meno lo stesso. "Teniamo sempre guidato lungo il sentiero del giardino," Barry sostiene. I medici che hanno ideato il trattamento classico di 40 anni fa, non avevano bisogno di dati dettagliati del mouse—hanno trovato la loro cura con una metodica, forza bruta approccio: una serie di prove umane che attraversava la parte migliore di due decenni e testati ogni possibile combinazione di esposizioni. "Il modo in cui questi quattro farmaci sono stati messi insieme è incredibile. Non è mai per essere visto di nuovo."

Da quello che è successo, abbiamo avuto migliaia di studi sui topi di tubercolosi, ma nessuno di loro è mai stato utilizzato per scegliere un nuovo regime di droga che è riuscito negli studi clinici. "Questo non è solo vero per la tubercolosi; è vero per quasi ogni malattia," mi dice. "Stiamo spendendo sempre più soldi e non stiamo ricevendo sempre più farmaci candidati."

E ‘difficile misurare tali cose in forma aggregata, naturalmente, ma la scienza e la salute politici hanno raggiunto un consenso a disagio su questo fatto: Siamo in un momento di crisi nella scoperta della droga. Lo scorso inverno, attuale direttore NIH Francis Collins ha stabilito un nuovo istituto (della sua agenzia 28) per affrontare la "problema gasdotto" in biomedicina: Nonostante versando miliardi di dollari in ricerca, ogni anno, il nostro tasso di innovazione ha rallentato a un filo. Ci vuole più di un decennio, e un po ‘di $ 800 milioni, per la produzione di una valida, nuovo farmaco; Tra i composti considerati per il test, solo 1 su 10.000 giungere a buon fine.

Questi sono tristi statistiche, il tipo che vengono sbandierati nelle discussioni di riforma sanitaria e il deficit di bilancio nazionale. Abbiamo visto una rivoluzione nel campo della genetica molecolare, ma la ricerca medica è stata filatura giù una battuta d’arresto. Gli Stati Uniti spendono più di due volte tanto sulla salute dei suoi cittadini come fanno la maggior parte delle nazioni occidentali, ma si colloca ampiezza media di poveri sulla speranza di vita, mortalità infantile, il tasso di sopravvivenza del cancro, e molte altre misure importanti. Nessuno sa perché.

Alcuni temono che con tutti i nostri metodi genetici bene a punto, abbiamo ottenuto appeso sul funzionamento su piccola scala della malattia. E ‘manca la foresta per gli alberi, va l’argomento: I medici hanno fatto meglio nel 1970, quando hanno cercato di trovare farmaci che hanno lavorato nella clinica, indipendentemente dal meccanismo. Altri assolvono la scienza di base, ma dicono i nostri studi clinici—le prove umane—sono gestiti così male che i buoni farmaci, quelli sicuri ed efficaci, sono bocciato fuori. Un altro gruppo si chiede se stiamo ottenendo trattenuti in fase preclinica: i ricercatori potrebbe essere utilizzando metodi statistici scadenti nel loro lavoro animale. o demolizione risultati negativi, o anche l’aggiunta di sottili pregiudizi per i loro dati quando si pizzicano certo i topi dalla gabbia al posto di altri.

Ecco un altro modo per spiegare la spesa pesante e lento tasso di rendimento in biomedicina: Forse gli animali stessi sono la causa del problema. ratti catena di montaggio e topi sono diventati i veicoli standard di ricerca di base e test preclinici in tutto lo spettro della malattia. Si tratta di un one-size-fits-all approccio alla scienza. Che cosa succede se che una taglia erano troppo grande?

Per alcune malattie, come la tubercolosi, il modello roditore può essere inadeguata al suo nucleo, privo di meccanismi di base delle malattie umane. Per altri, il solo fatto di ubiquità dei roditori—e il modo standard in cui vengono usati—potrebbe essere ostacolare la ricerca. Jeffrey Mogil, che studia il dolore cronico alla McGill University di Montreal, fa notare che quasi ogni dato di ricerca del mouse viene da esemplari maschi, nonostante il fatto che i topi maschi e femmine rispondono al dolore in modo diverso. Mark Mattson lamenta le condizioni di allevamento di fabbrica e le pratiche di massa di allevamento che BIAS suoi esperimenti e lasciare i suoi animali di controllo overfed e malessere.

Si potrebbe prendere uno straniero di vedere il problema, allora, qualcuno in piedi al di là dei cancelli della fabbrica. A partire nei primi anni 1990, e coincidente con l’ascesa del topo transgenico, una serie di storici e filosofi della scienza ha cominciato a costruire una critica formale della biomedicina industriale. Essi riconoscono, innanzitutto, che il topo e ratto sono stati enormemente produttiva, e che la normalizzazione portato con sé le economie di scala senza precedenti. Ma si chiedono se una monocultura di laboratorio, con una tale sovrabbondanza di dati a basso costo, può essere veramente sostenibile. Ratti e topi non sono mai stati così bravi a curare malattie come erano a rendere i dati per se stessa: Abbiamo già vale un milione di carte ‘, e potrebbe presto avere un più milione: risultati sperimentali che potrebbero un giorno essere messo fuori servizio in pile polverose, accanto a quelli di alcuni altri colossi di ricerca—frenologia. miasmatism. comportamentismo radicale —che rotolato lungo per decenni prima di venire a una battuta d’arresto scricchiolio, non così utile e non molto citato.

Costo: $ 16,50 e fino.

Nel 1947, un veterinario di nome Henry Foster ha iniziato l’allevamento roditori in uno spazio loft modesto che si affaccia sul fiume Charles a Cambridge, Mass. Nei decenni successivi, la sua azienda è diventata il principale fornitore al mondo di animali da laboratorio, ora in vendita 11 ceppi standard di ratto e 21 ceppi standard di topi, insieme a cavie, criceti, gerbilli, conigli, e molte decine di altri organismi specializzati e su misura. Tra i topi, nessun animale outsells C57BL / 6, nota anche come "Black-6." Un mouse generico usato come il ceppo di base per le manipolazioni genetiche, Nero-6 è diventato il secondo mammifero ad aver sequenziato il genoma (dopo l’umano) nel 2002.

Costo: $ 22,35 e fino.

Cappotto: Diluire marrone.

Quando Harvard Junior Clarence poco iniziato topi di allevamento nel 1909, ha nominato la sua prima linea di roditori per la loro sbiadita, pelliccia bruno-giallastro, noto ai genetisti come "diluire agouti marrone," o "DBA." Questo è stato il primo mouse per essere successo innato, il che significa che ogni nuovo cucciolo del mouse aveva esattamente gli stessi geni come i suoi genitori e fratelli. Tra le sue peculiarità è una propensione a subire un sequestro dopo aver sentito un forte rumore. (Questo può essere molto utile se si sta studiando l’epilessia.)

Costo: $ 4,85 e fino.

Il più economico del mouse disponibile da Charles River proviene da uno stock outbred noto come CD-1. Mentre roditori inbred come Black-6 e DBA sono tenuti strettamente omogeneo attraverso accoppiamenti fratello-sorella controllate, CD-1 topi sono autorizzati a riprodursi più liberamente; di conseguenza, non esistono due animali sono esattamente gli stessi (anche se tutti condividono lo stesso cappotto bianco). La loro diversità ha un limite, però: Il ceppo deriva da una singola coppia di maschi e sette femmine che il genetista Clara Lynch ha portato a New York City dalla Svizzera nel 1926. Dopo 85 anni di vita in laboratorio—con i tecnici eliminando tutte le runts dal pool genetico—CD-1, e altri ceppi di simile, sono cresciuti più grasso e più fertile di qualsiasi ceppo inbred. esso’s un mouse per tutti gli usi a volte utilizzati per studi tossicologici, studi chirurgici, e la ricerca di invecchiamento.

Il NIH-III magazzino nudo, che prende il nome sia il suo luogo di origine presso il National Institutes of Health e il suo "triple-carente" sistema immunitario, serve come un importante modello per la ricerca sul cancro. Nel 1962, i ricercatori hanno scoperto un mutante, un mouse senza peli in un ospedale scozzese che si è rivelato essere mancare la sua timo. Un mouse senza timo non può produrre cellule T; il NIH-III ha altre mutazioni che bussano fuori un altro paio di cellule immunitarie. Come risultato, questi animali possono sostenere innesti di tessuti estranei. I ricercatori impiantano tumori umani sulle spalle dei topi nudi e poi guardare i tumori crescono.

Costo: $ 23,25 e fino.

Cappotto: agouti luce dal ventre.

Costo: $ 90,35 e fino.

Un mutante, di grandi dimensioni nero-6 del mouse si presentò un giorno alla impianto di allevamento Charles River, e fu presto un marchio registrato come il "Pound mouse"—un modello di laboratorio per l’obesità, insulino-resistenza, e la malattia del fegato grasso. Il mouse Pound ha recettori non funzionanti per l’ormone leptina. che aiuta a regolare l’appetito e il metabolismo.

Il Sprague Dawley Rat

Costo: $ 11,30 e fino.

Il criceto siriano d’oro

Costo: $ 19,30 e fino.

Cappotto: Media abbronzatura.

I moderni criceti da laboratorio derivano da una sola famiglia tratto da un nido sotterraneo nel 1930. zoologo Israele Aharoni viaggiato in Siria e ha portato indietro di 10 bambini criceto, sei dei quali in seguito fuggiti dalla loro gabbia di legno. I quattro che rimaneva divennero i progenitori di una linea che continua fino ad oggi. Come gli animali con orologi interni finemente sintonizzato fast-allevamento—criceti sono attivi per 12 ore ogni notte—sono diventati modelli importanti per lo studio dei ritmi circadiani.

Il Hairless Guinea Pig

Costo: 136,00 $ in su.

La mutazione che rende cavie calva è stato scoperto nel 1978. A differenza di topi nudi, questi roditori hanno un timo funzionamento e il sistema immunitario (anche se altri ceppi di cavia senza pelo non lo fanno). Conosciuto come "maiali magri " tra i proprietari di animali da compagnia, la loro accessibili, pelle simile all’uomo è utile per la ricerca in guarigione delle ferite e la tossicologia. Mentre il mini maiale Yucatan è stato usato per tali studi in passato, la, cavia hairless piccolo può essere più conveniente.

Charles River Laboratories.

Sia i critici sono paranoici o profeti, le orde di topi stanno marciando su. modelli transgenici hanno colonizzato l’intero della biomedicina, e la loro influenza cresce ogni giorno. In un incontro a Londra lo scorso anno, gli scienziati hanno annunciato il prossimo passo inevitabile—un piano audace di mutare ogni singolo gene nel genoma murino e registrare la funzione di ciascuno in una banca dati pubblica. esso’s una massiccia, impresa multigovernment che rafforzare la posizione del mouse come il più accuratamente esaminato e esplicata organismo superiore del pianeta—“un’opportunità storica,” come uno dei suoi organizzatori, Mark Moore, descrive, “imparare sistematicamente tutto su un mammifero per la prima volta.”

Il progetto, che ha il sostegno di enti scientifici negli Stati Uniti e in Europa, avrà un costo di almeno $ 900 milioni. Vale a dire’s un pezzo monumentale megascience con un prezzo sull’ordine del Large Hadron Collider. Alla fine, abbiamo’ll avere un archivio di linee di cellule staminali—un magazzino della comunità da cui i ricercatori possono creare (e l’ordine via Web) un animale con uno qualsiasi dei suoi 20.000 geni inattivati. E ciascuna di queste miriadi di versioni del mouse sarà stato eseguito attraverso una batteria standard di test e aveva le sue caratteristiche essenziali memorizzati in un database pubblico.

Questi sono incoraggianti indicatori. Essi suggeriscono che, a dispetto del progetto del mouse mutazione miliardi di dollari ora all’orizzonte, potremmo presto ritrovarci allontanandosi dagli standard di settore che hanno dominato la ricerca biomedica per tanti decenni. Clif Barry e Joanne Flynn possono essere l’avanguardia di un nuovo movimento all’interno della scienza, un rifugio dalle seduzioni di organismo modello-ismo a qualcosa di più vario—un ritorno al passato, forse, allo stile più lento, più comparativo del 19 ° secolo, quando le teorie sono stati costruiti dalle differenze tra i tanti, piuttosto che le somiglianze di pochi.

Ogni organismo standard ha il suo limite, qualche negozio finito di conoscenze che possono essere raccolte da esso. Verrà un momento in cui ci’ll hanno imparato così tanto sul funzionamento di un mouse, e la sua sezionato ogni organo in modo così dettagliato nanoscopica, che le sue vene di dati di funzionamento a secco. C’è una profondità alla quale la scienza comincia a fondatore, dove le sue esplorazioni diventano così profondo e così specifico, in modo perso nelle lettere di un genoma straniera, che i suoi rapporti al accademia non significano nulla. Per superare questo vicolo cieco, per sviluppare nuovi trattamenti per la malattia e la comprensione di come funziona, abbiamo bisogno di una scienza più inclusiva, un altro biologicoscienza. una società di ricerca con spazio per topi e mosche e vermi, ma uistitì, troppo—tutti gli insetti e uccelli e gli animali che vivono insieme in un vivace ecosistema di scoperta.

Related posts

  • Come per la cattura di topi con un solo …

    Questo post vi mostrerà come fare il miglior trappola per topi con solo una scatola di cartone e una trappola colla. Nel 2004-2005 ho vissuto in città interna North Philadelphia facendo servizio alla comunità per la …

  • Come sbarazzarsi di topi veloce, migliore …

    Come sbarazzarsi di topi e quali prodotti del mouse repeller ottengono i migliori risultati mouse infestazione possono rappresentare un grave rischio per la salute a causa di malattie che possono diffondersi. I topi hanno la capacità …

  • I topi con – perfetto – sensori, il mouse perfetto.

    Io non sono anche comodo con l’hacking driver USB del sistema per forzare 500Hz, che elimina il IMO1.1 e IME3.0. Non credo di 400 DPI è abbastanza per me, anche se non ha richiesto il …

  • Come sbarazzarsi dei topi per bene …

    ‘Tis la stagione per i topi. Purtroppo, autunno e l’inverno sono prime time per i roditori che cercano di farsi strada nel caldo, case accoglienti. Per fortuna, non è mai troppo tardi per iniziare il mouse-proofing, …

  • Come fanno aborti

    Ci sono due diversi tipi di aborto. Il tipo di procedura di aborto si dispone dipende da quanto tempo sei stato in stato di gravidanza, e la vostra preferenza personale. Quando si parla di tipi di …

  • Home rimedi per la scabbia che fanno …

    Ci sono rimedi casalinghi per la scabbia che funzionano davvero, o non è necessario utilizzare la prescrizione di farmaci in tutti i casi? Questo articolo prenderà in considerazione le cause della scabbia e naturale …